Jindřichův Hradec byl hlavním střediskem kraje již od 10. století, kdy na trase dálkových cest z vnitrozemí Čech do Podunají vyrostlo slovanské hradiště. První doložená zmínka o tržním místě Hradci je z roku 1174, archeologický výzkum však ukázal na dřívější osídlení. Někdejší knížecí správní a obranné centrum v hlubokém pomezním hvozdu se počátkem 13. století stalo jedním z ohnisek kolonizačního úsilí jihočeského velmožského rodu Vítkovců. Za zakladatele rodu Vítkovců je považován Vítek z Prčice, jenž své rozsáhlé državy rozdělil mezi svých pět synů, z nichž každý dal základ ke vzniku jedné rodové větve (páni z Hradce, páni z Krumlova, páni z Rožmberka, páni z Landštejna, páni ze Stráže a Ústí).

Nejstarší syn Vítka z Prčice, Jindřich, se stal zakladatelem rodu pánů z Hradce, kteří měli v erbu zlatou pětilistou růži v modrém poli. Jindřich Vítkovec nechal na místě starého hradiště postavit pevný gotický hrad, zvaný po latinsku Novum castrum (nový hrad), později pak Nova domus (nový dům, z čehož vzniklo i německé pojmenování Neuhaus). Jako sídlo Jindřicha Vítkovce je "Nový hrad" poprvé zmiňován roku 1220. Název "Nova domus" se přenesl i na okolní osadu, která se díky rozvoji obchodu a řemesel začala poměrně rychle rozrůstat a již v roce 1293 je poprvé uváděna jako město. Od 14. století se místo častěji zve Hradcem (Gradec), v plném znění dnešního názvu "Jindřichův Hradec" pak poprvé v roce 1410.

Zprvu jen nevelká tržní osada v podhradí se rychle rozrůstala hlavně díky trvalé podpoře pánů z Hradce. Již Jindřich Vítkovec povolal zřejmě do města řád německých rytířů, který zřídil někdy před rokem 1255 špitál, nejstarší známé zařízení tohoto typu v českých poddanských městech. S výstavbou opevnění započal Oldřich III. z Hradce někdy v polovině 14. století, pravděpodobně i v souvislosti s potlačováním rozsáhlého kacířského hnutí. K boji proti šíření valdenské hereze byli přizváni i minorité, kteří se před rokem 1335 usadili u staršího kostela sv. Jana Křtitele. Důležitou městskou institucí se stal roku 1399 i nově založený špitál při vajgarském mostu s kaplí sv. Alžběty. Od roku 1483 se město pyšní polepšeným městským znakem, na němž původní zlatou pětilistou růži na modrém poli doplnil Vladislav Jagellonský dvěma královskými lvy a iniciálou W s korunkou.

Ke všeobecnému rozkvětu města přispívala od nejstarších dob jeho výhodná poloha na důležité dálkové komunikaci spojující Jindřichův Hradec s vnitrozemím Čech a nejživějšími obchodními a kulturními centry v Podunají. Pro jeho osudy měla pak v 15. a 16. století zásadní význam zvyšující se produkce soukenictví, zásobující svými výrobky největší středoevropská tržiště jako Linec, Vídeň či Norimberk. Téměř stovkou specializovaných řemesel a třemi desítkami cechů předčil Jindřichův Hradec ke konci 15. století všechna poddanská města v zemi.

S mocenským vzestupem jednotlivých příslušníků rodu pánů z Hradce se i město rozrůstalo do šířky a do krásy. Jeho půdorysný rozvrh ze sklonku 16. století s dominantou zámku a farního kostela, množstvím církevních staveb, kvalitní renesanční zástavbou městského jádra a tří rozlehlých předměstí před branami - Zárybnického, Nežáreckého a Nového města - se podstatněji nezměnil až dodnes. Po vymření rodu pánů z Hradce roku 1604 přešlo hradecké panství do rukou Viléma Slavaty, známého účastníka pražské defenestrace (1618) a v letech 1628 - 1652 nejvyššího kancléře. Za Slavatů (1604 - 1693) setrval J. Hradec na předním místě v žebříčku soudobých měst a v roce 1654 se podle soupisu obyvatel a domů řadil hned na druhé místo za Prahu. Koncem 17. století čítalo Hradecké panství více hlav než mnohé vévodství v Itálii či v Německu.

Zahájení výuky na gymnáziu v roce 1595 a působení Jezuitů výrazně povzneslo úroveň vzdělanosti. V letech 1655 - 1661 zde působil jako profesor zakladatel české historiografie Bohuslav Balbín. Kolem poloviny 17. století slaví ve městě své první úspěchy známý barokní básník a skladatel Adam Michna z Otradovic.

Za Černínů z Chudenic (1693 - 1945) ztrácel Jindřichův Hradec postupně charakter rezidenčního sídla a stával se až na nepatrné výjimky pouze místem krátkodobějších pobytů svých majitelů. Barokní období se města téměř nedotklo, k významným barokním památkám patří pouze sousoší Nanebevzetí Panny Marie s Nejsvětější trojicí ve vrcholu a s postavami světců a andělů, dílo sochaře M. Strachovského z let 1764-1766. Po roce 1826 se do pokladnice městské architektury zařadily ještě dvě empírové stavby hradeckého buditele a knihtiskaře Aloise Landfrase - tiskárna na Balbínově náměstí a předměstská vila s romanticky upravenou zahradou. Ze společenského života první poloviny 19. století upoutává pobyt a studium budoucího génia české hudby, Bedřicha Smetany (1831 - 1835), jehož otec zde pracoval jako panský sládek.

Odklonění první jihočeské parostrojní železnice roku 1871 a nedostatečný rozvoj průmyslu znamenaly pokles hospodářského významu města, v němž však neutuchal bohatý společenský a kulturní život. V roce zahájení provozu železnice (1887) zažilo město i první zkoušku Křižíkových elektrických lamp. Jindřichův Hradec se tak zařadil za Prahu na druhé místo mezi českými městy s veřejným elektrickým osvětlením.

I přes devastující požár roku 1801, po němž většina domů obdržela klasicistní tvar, si město zachovalo svůj převážně renesanční charakter.

Pro svůj téměř intaktní urbanistický a architektonický ráz a početný soubor ojedinělých stavebních a uměleckých památek bylo historické jádro v polovině minulého století vyhlášeno městskou památkovou rezervací.